Từ năm 1914 những hoạt động văn nghệ của ông manh nha với việc dịch tác phẩm của Anatole France và Yeats, đồng thời bắt đầu xuất hiện trên văn đàn qua những tác phẩm viết cho tạp chí Shinshichō. Truyện ngắn đầu tiên của ông được đăng trên tạp chí này là Tuổi già (Ronen, 1914). Liền sau đó, ông xuất hiện với hai tác phẩm mang lại cho ông tiếng tăm lớn, được nhà văn Natsume Soseki mà tên tuổi đã lừng danh trong những cây bút trẻ giai đoạn này ca ngợi hết sức, truyện Lã Sinh Môn (Rashomon, 1915) và Cái mũi (Hana, 1916). Cảm hứng và năng khiếu viết văn bột phát với một loạt tác phẩm được ông đăng liên tiếp sau đó như Một cảnh địa ngục quạnh hiu, Cháo khoai (Imogayu, 1916), Chiếc khăn tay,...

Trong năm 1916, sau khi tốt nghiệp và đi dạy, vì không thích công việc này nên Akutagawa chuyển sang cộng tác với tờ Osaka Mainichi và trong năm 1921 ông được tòa báo phái đi Trung Quốc. Ở đây, ông đã có những chuyến viễn du đến rất nhiều nơi trong lục địa. Những năm này ông cho đăng nhiều tác phẩm, trong đó hay nhất là những truyện Ảo thuật (Majutsu, 1919), Tấm lòng trinh bạch của Otomi, Sợi tơ nhện (Kumo no ito, 1918), Phong cảnh núi thu (Shuzanzu, 1921), Trong rừng trúc (Yabu no naka, 1922).

Sức khỏe suy sụp với rất nhiều bệnh tật như suy nhược thần kinh có lẽ ảnh hưởng di truyền từ người mẹ đã được chẩn đoán bị điên, bệnh ung thư dạ dày, bệnh đường ruột, bệnh tim,... nhưng Akutagawa vẫn thể hiện một bút lực mạnh mẽ. Từ năm 1923 giọng văn của ông thay đổi, chuyển hướng từ khuynh hướng lấy đề tài và tài liệu trong quá khứ với sáng tác chủ yếu do trí tưởng tượng của ông làm sống lại sang khuynh hướng hiện thực sát với đời sống, và thường là tự truyện như Cuốn sổ tay của Yasukichi, Một mảnh đất, Cuộc sống đầu đời của Daidōji Shinsuke (Daidōji Shinsuke no hansei, 1925).

Trong năm 1926, Akutagawa Ryūnosuke viết ít và thay đổi chỗ ở thường xuyên để an dưỡng. Năm 1927 ông như bừng dậy với sức sáng tạo mạnh mẽ khi viết Cuộc đời một kẻ ngốc (Aru ahō no isshō, 1927), Mùa thu (Aki, 1927), Biệt thự Genkaku (Genkaku sanbo, 1927) và truyện vừa trào phúng nổi danh Kappa viết về loài thủy nhân không có thật Kappa, nhưng chủ yếu ngầm ý nhằm đả kích mặt trái của xã hội chủ nghĩa dạng bầy đàn và chính sách kiểm duyệt mà xã hội này thực thi.

Vào cuối cuộc đời của mình, mệt mỏi với nỗi bất an thường trực do dao động trước những biến cố xã hội dưới sức ép chủ nghĩa Marx ảnh hưởng sâu rộng trong giới trí thức Nhật Bản đương thời, phần do sức khỏe suy sụp vì suy nhược thần kinh, Akutagawa bắt đầu bị ảo giác thị giác và rơi vào lo lắng vì nỗi sợ hãi rằng ông đã thừa hưởng chứng rối loạn tâm thần của mẹ mình. Năm 1927, ông đã cố gắng tìm tới cái chết cùng với một người bạn của vợ mình nhưng không thành. Ông cuối cùng đã tự tử bằng cách uống quá liều Veronal, một loại thuốc ngủ được Mokichi Saitō đưa cho ông, vào rạng sáng ngày 24 tháng 07 cùng năm, khi mới chỉ 35 tuổi. Những lời cuối cùng trong di chúc của ông nói rằng ông cảm thấy một sự "bất an mơ hồ" (ぼんやりした不安, bon'yari shita fuan?) về tương lai.[4] Ông để lại một loạt những di cảo như Những thư gửi cho một người bạn thâm giao, Bộ bánh xe răng cưa (Haguruma, được xuất bản sau khi ông mất), Người phương Tây. Cái chết của ông ít nhiều phản ánh thân phận bi thảm của giới trí thức trong xã hội Nhật Bản đầy bất trắc đương thời, gây xúc động sâu xa trong giới văn học. Hàng loạt bài trên trang nhất các tờ báo Nhật Bản đã đăng tin về cái chết của ông.